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Nature:重磅!首次鉴定出肺泡上皮祖细胞,有望再生人肺组织
文/佚名      2018/03/05

  在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员鉴定出一种修复肺泡(即肺部中的一种气体交换区室)的肺祖细胞。他们分离出来自小鼠和人类肺部的这些祖细胞,描述了它们的特征,并且证实它们是严重流感和其他的呼吸系统疾病导致的肺组织损伤所必不可少的。相关研究结果于2018年2月28日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Regeneration of the lung alveolus by an evolutionarily conserved epithelial progenitor”。论文通信作者为宾夕法尼亚大学细胞与发育生物学系教授Edward E. Morrisey博士。

  


图片来自Edward E. Morrisey实验室/宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院。

  从进化角度而言,肺部的产生是对陆地生活的适应。为了在陆地上生存,肺部是大多数大型动物所必需的。它的复杂结构,部分上是由它与心血管系统整合在一起决定的,这就使得它成为一种引人关注的而又难以从再生医学角度进行研究的器官。此外,肺部疾病是世界上主要的死亡原因之一,仅次于心血管疾病和癌症。

  Morrisey说,“更好地理解肺部再生的最为重要的地方之一是肺泡,即肺部中的血液吸收氧气和呼出二氧化碳的微小壁龛。为了更好地理解这些微妙的结构,我们一直在绘制肺泡中的不同类型的细胞。理解细胞-细胞相互作用应当有助于我们发现新的参与者和分子通路,从而为未来的治疗提供靶标。”

  这项研究探究了肺泡表面上的上皮细胞是否具有干细胞行为,这种干细胞行为有可能在流感感染引起的严重损伤后或者在诸如慢性阻塞性肺疾病(COPD)等疾病中恢复正常的呼吸功能。尽管诸如肠道之类的一些器官通过驻留的干细胞每五天就更换整个肠道上皮内壁,但是诸如肺部之类的器官表现出非常缓慢的更换并且包含仅在遭受损伤时才会被激活从而再生这种受损组织的干细胞。

  Morrisey团队鉴定出一种肺泡上皮祖细胞(alveolar epithelial progenitor, AEP),其中AEP混迹于更大的被称作2型肺泡细胞(alveolar type 2 cell, AT2细胞)的细胞群体中。这些细胞产生肺表面活性物质(润湿剂),从而阻止每次呼吸时肺萎陷。论文共同第一作者、Morrisey 实验室博士后研究员Will Zacharias 博士说,“AEP是肺部中的一种稳定的细胞谱系,较慢地发生更换,但在遭受损伤后快速地增殖,从而再生肺泡内壁和恢复气体交换。”另一名论文共同作者为美国费城儿童医院儿科心脏病专家David B. Frank博士。

  AEP展现出它们自己独特的一组基因并且含有独特的表观遗传标记。Morrisey实验室利用从小鼠AEP中获得的基因组信息鉴定出一种保守的被称作TM4SF1的细胞表面蛋白,并且利用这种蛋白从人肺部中分离出AEP。利用这种分离小鼠AEP和人AEP的能力,Morrisey团队随后培养出三维肺部类器官(lung organoid)。Morrisey说,“从我们的类器官培养系统中,我们能够证实AEP是一种进化上保守的肺泡祖细胞,它代表着人类肺部再生策略的一种新靶标。”

  在下一步的研究中,Morrisey团队旨在研究流感导致的肺组织损伤和其他的肺部疾病模型,以确定AEP在何处和何时对急性肺损伤或更多的慢性疾病状态作出反应而发生增殖。

  鉴于当前的流感严重程度,这项研究为人肺部再生提供了新的见解,并且为肺部再生提供新的重要的遗传通路和表观遗传通路。Morrisey团队如今正在探究这些分子通路中的哪些可能促进AEP在小鼠和人肺部中发挥功能,包括理解激活Fgf信号(小鼠AEP和人AEP中保守的关键通路之一)的药物是否可能促进肺部再生。(本文摘自生物谷)

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