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Nature:揭示人体最为常见的DNA突变如何发生
文/佚名      2018/03/08

  变形器(shape-shifter)并不仅是科幻的东西,它们是真实的,而且它们存在于我们的DNA中。

  在一项新的研究中,研究人员描述了人类DNA中的两个通常不匹配的碱基---鸟嘌呤(G)和胸腺嘧啶(T)---如何能够改变形状,从而在DNA螺旋“梯子”上形成一个不显眼的横档。这允许它们通过躲避身体对基因突变的天然防御而存活下来。相关研究结果于2018年1月31日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Dynamic basis for dG•dT misincorporation via tautomerization and ionization”。

  


图片来自CC0 Public Domain。

  论文共同通信作者、俄亥俄州立大学化学与生物化学教授ZucaiSuo解释道,“当这两个碱基偶然形成氢键时,它们起初匹配得并不很好。它们从DNA螺旋上突出来,因此在正常情形下,用于复制DNA的酶很容易检测到它们并进行修复。但是有时,在被检测出来之前,它们就改变形状,就好像是这两个碱基彼此间进行“修复”一样,因此它们能够像正常的碱基对那样配对并逃避DNA修复机制。

  Suo说,“它们是坏人,但是它们假装自己是个好人,从而存活下来。”

  这一发现为其他类型的DNA突变研究提供了基础,其中这些类型的突变导致疾病以及正常的老化,甚至进化。

  组成DNA的四个碱基有它们各自的大小和形状,应当以正确的方式配对在一起。腺嘌呤(A)总是与胸腺嘧啶(T)配对,胞嘧啶(C)总是与鸟嘌呤(G)配对。这两种“沃森-克里克”碱基配对---A-T和C-G---组成我们所知道的所有生命的DNA序列。但是,如果G以某种方式与T错配,那么这将是一个突变。

  事实上,G-T突变是人类DNA中唯一最为常见的突变。在每10000~100000个碱基对中,这种突变就出现一次。这听起来不是很多,但是你要考虑到人类基因组含有30亿个碱基对。

  科学家们想要理解突变是如何发生的,以便更好地理解由它们引起的很多疾病,如癌症。这项新的研究提供了重要的信息,以便人们能够在这个领域继续向前取得新的进展。

  尽管科学家们长期以来一直在猜测为了类似于正常的G-C或A-T ,G-T错配会改变形状,这种现象之前从未被直接观察到。直到在Hashim M. Al-Hashimi领导下,杜克大学生物化学家利用一种核磁共振成像揭示出这些沃森-克里克类似的G-T错配在所谓的“裸露的”DNA中形成。

  不过,存在的一个问题是G-T错配如何存在。这就是为何Al-Hashimi与Suo联系,并请求他协助确定背后的生化机制。

  Al-Hashimi说,“一个有趣的问题是:是什么决定了活的有机体中的突变率。从那里,我们能够开始理解提高错配的特定条件或环境应激因素。”

  Suo和博士生Walter Zahurancik利用DNA聚合酶(一种复制DNA的酶)将G-T错配插入到DNA链中。通过在不同的时间里中止这种酶促化学反应并分析形成的DNA分子,他们能够测量这种聚合酶如何高效地形成G-T错配。

  Al-Hashimi和Suo一起确定G和T碱基会配对,但是以一种从DNA螺旋中突出来的异常方式进行配对。然后,在不到一秒的时间里,这两个碱基会重排它们的化学键,这样它们就能够快速地产生一个正常的碱基对的形状,并诱骗这种聚合酶完成这种化学反应。

  总之,它们进行伪装,从而使得酶在DNA复制和修复期间不太可能将它们检测出来。

  这种突变能够存活下来是一个真正的壮举,这是因为它必须克服一些基本的物理学限制。碱基以某种方式配对源自于它们的原子中的质子和电子的排列方式。碱基配对需要一定的能量,最简单、最节能的配对是“正确的”碱基配对,即A-T和C-G。

  实际上,G-T配对必须克服能量障碍才能形成和自我维持。事实证明当G和T碱基改变形状时,它们让它们自己更加节能---尽管效率仍然比正常的碱基配对要低,但也足够高效。

  接下来,这些研究人员将试图利用另一种不太常见的突变(A-C错配)开展类似的实验。

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